Дэвид Линч выстроил в «Малхолланд Драйв» запутанную, пропитанную ощущением тревоги историю, разворачивающуюся на фоне знаменитых холмов Малхолланд, где переплетаются судьбы случайных попутчиц и обитателей голливудских окраин. В центре внимания — девушка, выжившая после страшной автомобильной аварии, которая не помнит ни своего прошлого, ни того, как попала в машину, где погибли двое мужчин.
День начинается для Роны, обычной кассирши, с неожиданной и странной встречи, которая быстро приводит к цепочке событий, лишающих её всего. Её путь пересекается с Саймоном, мелким наркодельцом, чей обычный рабочий день превращается в череду хаотичных и опасных столкновений, от горящего номера до уличных гонок.