Действие картины разворачивается в 1955 году в маленьком городке Нортфорке в штате Монтана, который стоит на пороге исчезновения: строительство новой гидроэлектрической дамбы на близлежащей реке приведет к затоплению всей территории, и местным жителям предстоит покинуть родные дома, где они прожили всю жизнь.
Дэвид Линч выстроил в «Малхолланд Драйв» запутанную, пропитанную ощущением тревоги историю, разворачивающуюся на фоне знаменитых холмов Малхолланд, где переплетаются судьбы случайных попутчиц и обитателей голливудских окраин. В центре внимания — девушка, выжившая после страшной автомобильной аварии, которая не помнит ни своего прошлого, ни того, как попала в машину, где погибли двое мужчин.
Два сиамских близнеца, соединённые с рождения, ведут уединённую жизнь в маленьком доме в Айдахо. Их существование, и так лишённое обычных радостей, оказывается под угрозой, когда один из братьев тяжело заболевает. В их мир вторгается Сьюзен — женщина по вызову, бывшая модель, чья карьера пошла под откос, а в прошлом она сделала мучительный выбор, отказавшись от собственного увечного ребёнка.