Лондон, 2020 год. Город погружён в необычную тишину из-за карантина, и большинство жителей, включая Линду и Пэкстона, вынуждены проводить время на своих квартирах. Они когда-то были парой, но теперь их разделяет не только пропасть в социальном статусе — она успешный менеджер международной корпорации, а он простой курьер, — и давно считают, что между ними ничего не осталось.
Метро-Сити уже много лет живет в противостоянии гениального, но крайне невезучего злодея Мегамозга и непобедимого супергероя Метро-Мэна. Каждая хитроумная попытка злодея захватить город заканчивается позорным провалом, но однажды ему наконец удается одолеть заклятого врага. Теперь Мегамозг остается без главной цели в жизни, и скука заставляет его придумать новый амбициозный проект: он решает...
Знакомые по первому фильму обитатели нью-йоркского зоопарка — лев Алекс, зебра Марти, жираф Мелман и бегемотиха Глория — снова оказываются в невероятных приключениях. Не выдержав излишней комфортной жизни на острове Мадагаскар, друзья решают вернуться домой, в Нью-Йорк. Однако их самодельный самолет терпит крушение, и вся компания вновь оказывается в совершенно неожиданном месте — на просторах...