Бен Стиллер возвращается к роли Ларри Дейли, который после событий первого фильма устраивается на работу охранником в знаменитый Смитсоновский институт в Вашингтоне. Как и в музее Нью-Йорка, здесь экспонаты оживают после захода солнца, но теперь это совершенно другие персонажи: от известных летчиц и ученых до президентов и завоевателей, каждый со своими привычками, амбициями и представлениями...
Когда хозяева животных вынуждены срочно уехать, они оставляют своих питомцев — энергичную собаку Шадоу, юного пса Чансера и мурлыкающую кошечку Сэсси — на удалённом ranchе. Однако, не дождавшись возвращения, троица, убеждённая, что с людьми случилось беда, принимает рискованное решение: пройти сотни миль через горы, леса и пустыни, чтобы найти свой дом.
Знаменитый дуэт Кермит и Фоззи, которых постоянно путают с близнецами, оказывается в центре головокружительного детективного расследования. Получив задание от американской газеты, они отправляются в Лондон, чтобы распутать дело о похищении драгоценного бриллианта у легендарной леди Холлидей, королевы моды.