События анимационной картины разворачиваются сразу после финала первого полнометражного фильма по популярной серии игр Dead Space. В 2509 году человечество уже столкнулось с ужасающими последствиями вспышки некроморфной инфекции на борту планетохода «Исимура», который пропал без вести вместе с главным героем предыдущей части Айзеком Кларком.
